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百济神州布局mRNA赛道,押宝深信生物的LNP递送技术价值几何?
发布日期:2022-11-23 02:37    点击次数:167

百济神州布局mRNA赛道,押宝深信生物的LNP递送技术价值几何?

21世纪经济报道记者 魏笑 深圳报道 日前,百济神州宣布与深信生物达成全球战略合作。根据协议条款,深信生物将从百济神州获得一笔首付款,并将基于mRNA-LNP合作研究项目取得的研发进展、注册进展和商业化里程碑有权获得额外付款和分级特许权使用费。百济神州将拥有双方共同研发的mRNA-LNP产品的全球独家开发和商业化权利。

对此,有业内人士指出,这次合作是国内mRNA行业内的一件大事,从某种程度上证明了深信生物mRNA技术尤其是递送技术平台的潜力和价值,同时也表明业内很看好mRNA技术在更多领域的治疗价值。

博泌生物和科镁信的联合创始人、新加坡国立大学医学院助理教授史家海向21世纪经济报道记者指出,mRNA药物是长链核酸药物,能直接表达成蛋白。mRNA药物开发技术属于颠覆性创新,其基本可以替代所有的蛋白质药物,这也是目前该领域投资火热的原因。

史家海指出,脂质纳米颗粒(LNP)属于第二代递送系统,是目前主流的载体递送方式,常应用于疫苗、基因编辑领域,其中主要原因是这两个领域需要的表达量都较低。

目前第三代递送系统正迅速发展。史家海表示,第三代细胞外囊泡递送系统有较多优势,例如安全性较好,外囊泡种类之一的红细胞外囊泡对递送核酸长度没有限制;此外,与第二代LNP递送系统相比,其不仅可以递送到除肝脏以外的其他组织,还没有内体陷阱,表达量较高。

LNP递送系统有何短板?

实际上,药物研发经历了从小分子药物,大分子药物例如蛋白、细胞因子、抗体药物等,到核酸类药物,到今天已步入基因疗法时代。小分子和短肽、抗体类药物作用的靶点是蛋白质,调节蛋白的功能;核酸类药物作用的靶点是mRNA,调节蛋白的表达;基因疗法药物作用的靶点是DNA,可以改变蛋白的表达,还能可遗传地修改蛋白的编码序列。

在人体疾病相关的致病蛋白中,超过80%的蛋白质不能被目前常规的小分子药物以及生物大分子制剂所靶向,属于不可成药蛋白质靶点。另外,现有成药靶点大多属于蛋白质型,受自身结构制约难以成药。

核酸药物有望突破现有靶点的成药局限性。据了解,mRNA是蛋白质的前体,能表达翻译蛋白,如果以mRNA为靶点,不仅能够大幅扩大人类基因组中用于治疗疾病的靶点比例,还不会受自身空间结构制约。一方面,可以针对细胞内的mRNA,通过基因沉默抑制靶蛋白的表达从而实现治疗疾病的目的;另一方面,也可基于mRNA开发新一代疫苗及蛋白替代疗法。

史家海向21世纪经济报道记者指出,mRNA药物是长链核酸药物,能直接表达成蛋白。mRNA药物开发技术属于颠覆性创新,其基本可以替代所有的蛋白质药物,这也是目前该领域投资火热的原因。

值得注意的是,目前核酸药物的主要壁垒包括序列设计、结构修饰、递送系统。其中,基因工程技术的突破让核酸药物设计、结构修饰不再成为主要问题;但在递送系统方面,因mRNA分子本身携带负电荷难以穿过细胞膜,相关核酸药物无法进入细胞发挥作用,且极易被核酸酶降解,所以需要特殊的修饰或包裹递送系统才能实现mRNA药物的胞内表达, 微山县文化馆一直以来,递送技术都是核酸药物研发的关键痛点。

深信生物创始人、首席执行官李林鲜博士也曾介绍,核酸药物的开发主要面临核酸分子在体内不稳定性、递送系统潜在的副作用、核酸药物递送系统开发难度大等多方面的问题。尤其是mRNA分子量较大而带负电荷较多,自身无法进入细胞发挥作用,药物开发时一般需要由带正电脂质进行包裹。另外,相关脂质需要可离子化,即在不同酸碱条件下完成对mRNA的包裹和解离,才能稳定有效的靶向递送及释放。

值得注意的是,脂质纳米颗粒(LNP)是目前主流的载体递送方式,常应用于制备疫苗。目前三大mRNA疫苗巨头企业Moderna、CureVac和BioNTech的新冠疫苗均采用了LNP递送技术。

具体来看,LNP可将mRNA包裹在结构内部空腔中,提高mRNA稳定性;入胞前,阳离子脂质可实现与带负电荷的mRNA分子静电络合,形成复合体,提高mRNA分子的稳定性;LNP到达细胞膜时,阳离子磷脂与带负电荷的细胞膜触发膜融合,细胞膜去稳定化,促进mRNA分子的递送。内化进入细胞后,随着含有多种水解酶的溶酶体分解外源和外源大分子,pH值降低形成偏酸环境,使可离子化的脂质质子化,LNP的双层结构遭受破坏,释放mRNA,按照“中心法则”与负责生产蛋白的核糖体结合,翻译成病毒蛋白,即抗体,联系我们中和病毒。作为运输载体,LNP是mRNA技术成功的关键要素之一。

LNP递送系统有何优点?史家海向21世纪经济报道记者指出,相对来说,纳米脂质体(LNP)递送系统安全性较好,免疫原性不高;此外,其对递送长度没有限制,虽然有一定的内体陷阱问题,即表达量较低,但如用于制备疫苗,其表达量可以满足需求,且可工业化生产,生产成本较低。

“尽管美国也有研究者指出,公开数据证明LNP能够递送到非肝组织中,且有较高的表达量,但猴子试验数据不是非常好。”

mRNA作为平台技术可以广泛应用在疾病预防、替代疗法甚至肿瘤治疗方面,只要LNP的靶向性足够好,那么LNP/www.NA的应用场景将前景广阔。目前除了熟知的疫苗外,通过蛋白替换(表达功能正常的蛋白)、基因编辑(表达编辑系统相关蛋白)手段,LNP已经在代谢疾病、遗传疾病、癌症等治疗中有所应用。

值得注意的是,目前LNP技术仍有很多挑战需要克服,例如靶向性待提高,表达量较低等问题。

“第三代递送系统”有何优势?

由于mRNA技术壁垒较高,国际上仅三大巨头CureVac、BioNTech、Moderna走在前列,国内布局的药企大多处于早期阶段。据NextPharma数据库,国内布局mRNA技术的公司有复星医药、艾博生物、沃森生物、丽凡达生物、斯微生物、本导基因、深信生物、嘉晨西海、蓝鹊生物、美诺恒康、厚存纳米、冠昊生物等,其中仅少数公司拥有递送技术的自主知识产权。

深信生物创始人李林鲜曾师从mRNA领域全球顶尖学者、Moderna技术创始人Robert Langer教授。深信生物选择自主搭建LNP技术平台,设计并构建成各类可离子化类磷脂。在面对不同应用场景时,分析优化合成的LNP结构和活性数据,以高通量筛选模拟还原核酸药物的递送及治疗效果,筛选出能够满足特定需要的best-in-class的LNP结构。据悉,深信生物已构建了包含近5000个LNP的资源库,用于筛选适用于不同治疗场景的LNP载体。

目前,该公司搭建了两大技术平台,分别为mRNA技术平台和LNP技术平台。其mRNA技术平台主要是通过合理设计和优化序列,寻找可与核糖体结合的最佳序列,以更高效和更持久地翻译出蛋白质;LNP技术平台也称之为多样性脂质体库(DOLL),采用多种化学方法构建DOLL核心结构,保持分子多样性。据了解,这种方式比组合库更能发现新型功能脂质。

自2019年11月成立以来,该公司已累计融资超10亿人民币,投资方阵容汇集了CPE源峰、智飞生物、鼎晖投资、HHF 华翊投资、方圆资本、易方达、君联资本、南京动平衡资本、中科创星、前海母基金以及蓝海资本。

李林鲜接受采访时曾表示,mRNA公司药物管线铺陈、发展节奏的“钥匙”,掌握在递送系统手里,其决定着公司能否走得长远。

艾博生物是国内领先的mRNA药物研发公司,也是业内少数拥有自主知识产权脂质纳米粒(LNP)递送技术的公司。

2022年2月24日,北京微生物与流行病学研究所秦成峰研究员与艾博生物合作,在Cell Research期刊发表论文提出一种快速且具有成本效益的脂质纳米颗粒(LNP)封装的mRNA平台,用于体内递送新冠中和抗体。研究表明,这种使用LNP递送的表达单抗的mRNA,能够在体内产生足够的抗体并提供有效的长期防护作用,突出了这种基于抗体的预防和治疗新冠的通用平台的潜力。

mRNA-LNP疫苗在应对新冠大流行的过程中取得了前所未有的成功。辉瑞/BioNTech和Moderna的两款mRNA新冠疫苗已广泛投入应用,其他多款mRNA候选疫苗也正在临床试验中。

瑞吉生物也是国内少数拥有mRNA合成技术和mRNA药物递送系统相关自主知识产权的新药研发公司,研究范围覆盖癌症、传染病和罕见病药物等治疗领域。瑞吉生物掌握了载体递送和非载体递送两大技术平台,是全球少数具备多种配体介导的mRNA递送平台和相关自主知识产权的企业。公司还拥有完备的LNP递送平台技术和工艺,并已将该技术应用于疫苗类产品的开发。在制剂开发方面,瑞吉生物掌握的LNP递送技术对mRNA具有优良的包载能力。公司可大规模制备出粒径均一性良好、稳定性高的mRNA/LNP制剂剂型,符合疫苗的临床需求。同时,瑞吉生物还在不断研发新型LNP组分,不断实现该领域的技术突破。

值得注意的是,史家海指出,纳米脂质体(LNP)属于第二代递送系统;第一代通常是病毒递送系统,免疫原性较高,且对核酸大小有限制,制备较为困难;第三代为细胞外囊泡递送系统,以人体细胞释放出来的囊泡结构来递送药物,因此安全性较好,没有免疫原性。此外,外囊泡中的一种,即红细胞外囊泡对递送核酸长度没有限制。

与LNP递送系统相比,第三代细胞外囊泡递送系统有何不同?史家海表示,细胞外囊泡递送系有两大优势,一是可以递送到除肝脏以外的其他组织;二是没有内体陷阱,表达量较高。但史家海也指出,目前该技术尚处于小鼠实验阶段。

作为红细胞外囊泡递送系统的主要研究者,史家海2018年发表研究成果证明了红细胞外囊泡能用于递送长链核酸药物,并申请了专利,专利属于香港城市大学。2019年,史家海和EVX Ventures共同成立了博泌生物,且获得了该专利授权。



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